Hp感染及其相关疾病防控100问：幽门螺杆菌根除治疗1-5问

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由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科刘文忠教授担任主编，由南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授担任顾问的《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》（简称：100问）已于近日完稿。“消化界”独家首发《100问》，《100问》涵盖了幽门螺杆菌感染及相关疾病的详尽的防治知识，可以作为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》完整解读和内容更新，敬请关注！

往期回顾（点击回看）：

本期主题：

五、幽门螺杆菌根除治疗

1. 如何定义幽门螺杆菌根除？

2. 如何计算幽门螺杆菌根除率？

3. 为什么幽门螺杆菌感染不容易得到根除？

4. 根除幽门螺杆菌治疗的抗生素有哪些？

5. 抑酸分泌药物在根除幽门螺杆菌方案中起什么作用？

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如何定义幽门螺杆菌根除？

幽门螺杆菌根除治疗结束后4周（或1个月）检测幽门螺杆菌阴性，称为根除（eradication）；不到4周检测幽门螺杆菌阴性称为清除（clearance）。清除的结果不可靠，不能用于临床疗效判断。明确根除需注意2点：（1）治疗结束至幽门螺杆菌检测前未应用过抗生素、铋剂、抗炎作用中药 (停用至少4周)或质子泵抑制剂（停用至少2周）。（2）检测采用了反映现症感染的方法（避免血清学方法），检测结果可靠（图5-1）。

一些研究发现，以根除治疗结束后4周作为根除标准，已根除的患者在根除治疗结束后8周（2个月）或6个月再次检测时，个别患者幽门螺杆菌会再次阳性。这些再阳性患者究竟是当时未根除还是再次感染尚有争议，但偏向于当时未根除。因此，也有学者建议采用根除治疗结束后8周作为判断是否根除的检测时间点。

图5-1

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 要参考文献：

1. European Helicobacter Pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut. 1997;41:8-13.2. Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain C, et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:167-80.3. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378

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如何计算幽门螺杆菌根除率？

幽门螺杆菌的根除率有3种表达方式：意向治疗（intention-to-treat, ITT）根除率、按协议（per-protocol, PP）根除率和改良的意向治疗（modified intention-to-treat，MITT）根除率。上述表达方式计算根除率的分子均为复查时根除者的例数，但分母因计算表达方式而异。ITT根除率分母为所有接受治疗者例数，PP根除率分母为完成随访复查者的例数（减去失访例数），而MITT分母为排除依从性差者后所有接受治疗者的例数（图5-2）。通常计算根除率时采用ITT和PP  2项指标，PP根除率 ≥ ITT分析根除率。PP根除率和ITT根除率之差过大反映了研究中失访的病例数多，可影响结果可靠性。

根除率高低反映了根除方案优劣。1997~2002年Maastricht  I、II共识推荐可接受的根除率为ITT分析 > 80%。Graham DY教授认为，幽门螺杆菌感染作为一种感染性疾病，根除率>80%作为可接受标准要求偏低，而且有方案可达到更高根除率，为此他在2007年推出了幽门螺杆菌根除疗效分级报告卡。该卡将根除率分成5级，ITT分析根除率85%~89%为可接受根除率，90%~94%为良好，≥95%优秀，81%~84%差，≤80%不可接受。

随着幽门螺杆菌耐药率上升，这一分级方式受到了挑战：（1）不少根除方案已难以到达良好级；（2）同一方案在耐药率不同地区分级不一（低耐药率地区属良好或优秀级，但在高耐药率地区属差或不可接受级）。因此Graham教授又提出了另一种标准: 敏感菌株中PP分析根除率≥90%属良好，≥95%属优秀。评估根除率优劣的标准总结于图5-3。

图5-2

图5-3

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 要参考文献：

1. European Helicobacter Pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut. 1997 Jul;41(1):8-13. Review.2. Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Feb;16(2):167-80.3. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter. 2007;12(4):275-8.4. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016 Jun;14(6):577-85.5. 刘文忠. 努力提高幽门螺杆菌根除率（一）胃肠病学 2016;21:450-454

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为什么幽门螺杆菌感染不容易得到根除？

这主要与幽门螺杆菌特殊的定植部位和耐药率上升有关。幽门螺杆菌定植于胃黏膜上皮细胞表面，受到黏液层保护。目前根除幽门螺杆菌的药物中，除铋剂外，其他药物难以直接透过黏液层，需要在小肠吸收后通过血液循环到达胃黏膜上皮细胞表面。胃腔中存在胃酸，多数抗生素在酸性环境中不稳定或不能发挥活性，因此药敏试验的结果可以体内、外不一致。为了提高幽门螺杆菌根除率，根除方案由多种药物组成，除抗生素外，质子泵抑制剂（PPI）抑制胃酸，铋剂可透过黏液层直接作用于幽门螺杆菌。

尽管因定植部位的原因根除幽门螺杆菌存在困难，但早年标准三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素，PPI+阿莫西林+甲硝唑）治疗1周的根除率能达到90%。然而，随着幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑的耐药率上升，目前这些方案治疗1周的根除率已普遍低于70%，提示幽门螺杆菌耐药是根除治疗失败的主要原因。

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 要参考文献：

1. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(6):577-85.2. Graham DY, Dore MP, Lu H. Understanding treatment guidelines with bismuth and non-bismuth quadruple Helicobacter pylori eradication therapies. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 ;16(9):679-6873. Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(2):167-80.4. Lind T, Mégraud F, Unge P, et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology. 1999;116(2):248-53.

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根除幽门螺杆菌治疗的抗生素有哪些？

目前我国幽门螺杆菌感染处理共识推荐的抗生素有6种：阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、左氧氟沙星和呋喃唑酮。阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率很低或几乎不耐药，但克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率已较高或很高。国外一些共识/指南还推荐利福布丁（rifabutin）用于根除幽门螺杆菌的补救治疗。利福布丁是二线抗结核药，我国结核病发病率和耐药率高, 因此未被推荐。

幽门螺杆菌不易对阿莫西林（青霉素类药物）产生耐药，因此是目前根除幽门螺杆菌最常用的药物。然而，青霉素过敏者影响其应用。青霉素过敏者可用头孢呋辛（Cefuroxime）替代，疗效基本相同。克拉霉素属大环内酯类，目前仍是这类药物中根除幽门螺杆菌疗效较高（如果不耐药）的药物，与其他大环内酯类药物存在交叉耐药。替硝唑可替代甲硝唑，米诺环素（Minocycline）（一种半合成四环素）可替代四环素。这些替代药的不良反应可能稍低，但耐药率与推荐药相同，不能提高疗效。左氧氟沙星属氟喹诺酮类药物，用于补救治疗。日本用西他沙星（Sitafloxacin）替代左氧氟沙星，可一定程度上提高疗效。我国学者应用小檗碱（黄连素）替代其他抗生素根除幽门螺杆菌，其疗效尚待更多研究证实。根除幽门螺杆菌应用的抗生素总结于图5-4。

图5-4

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 要参考文献：

1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-3782. Song Z, Suo B, Zhang L, et al. Rabeprazole, Minocycline, Amoxicillin, and Bismuth as First-Line and Second-Line Regimens for Helicobacter pylori Eradication. Helicobacter. 2016;21:462-4703. Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. 10-Year Trends in Helicobacter pylori Eradication Rates by Sitafloxacin-Based Third-Line Rescue Therapy. Digestion. 2019; 6:1-74. Fu W, Song Z, Zhou L, et al. Randomized Clinical Trial: Esomeprazole, Bismuth, Levofloxacin, and Amoxicillin or Cefuroxime as First-Line Eradication Regimens for Helicobacter pylori Infection. Dig Dis Sci. 2017 ;62:1580-1589.5. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016;151:51-69

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抑酸分泌药物在根除幽门螺杆菌方案中起什么作用？

目前推荐的根除幽门螺杆菌方案中均含有抑制胃酸分泌的药物，包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）和钾离子竞争性酸阻断剂（potassium-competitive acid blocker, P-CAB）。早年研究显示，三联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）疗程1周的根除率为94%，而作为对照的不含奥美拉唑唑的二联疗法（阿莫西林+克拉霉素）1周根除率仅26%。奥美拉唑本身无明显抗幽门螺杆菌作用，但与抗生素组合后显著提高了根除率。

抑制酸分泌药物在根除幽门螺杆菌方案中的作用包括：（1）降低抗生素的最低抑菌浓度（MIC）：多数抗生素在酸性环境中不稳定或不能有效发挥活性，抑酸药物抑制胃酸分泌，提高胃内pH，从而降低MIC，提高其抗幽门螺杆菌作用。（2）提高胃内药物浓度：抑制胃酸分泌可降低胃液容量，从而提高药物浓度。（3）使幽门螺杆菌进入繁殖状态有利于抗生素作用：幽门螺杆菌活性受胃内pH值影响，pH值<4~6时可存活，但不能繁殖，pH值6~8时，处于繁殖状态，只有此时阿莫西林等抗生素才能对其杀灭。但是从批判性思考（critical thinking）角度看，作用（3）需要质疑，因为已知根除幽门螺杆菌前应用抑酸药物是降低而不是提高随后的根除率，检测幽门螺杆菌前需要停用PPI 2周。PPI在根除幽门螺杆菌中的作用总结于图5-5。

胃酸对根除幽门螺杆菌治疗中常用抗生素的影响不一，对阿莫西林、克拉霉素和左氧氟沙星影响较大，对甲硝唑、四环素和呋喃唑酮的影响较小。相关研究显示，抗生素组合和剂量不变的情况下，增加抑酸强度可提高幽门螺杆菌根除率，尤其是阿莫西林+克拉霉素组合时需要维持胃pH >5.0，阿莫西林+PPI二联疗法时需要维持胃pH >6.0，才能够获得较高根除率。

PPI是目前最常用于根除幽门螺杆菌的抑酸分泌药，品种很多，不同品种的药物抑酸强度存在差异。此外，人体参与PPI代谢的CYP2C19 基因存在多态性（可分成快代谢、慢代谢和中速代谢型），快代谢者因药物血浓度低而抑酸作用降低。第二代PPI如艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的抑酸作用较强、受PPI代谢基因多态性的影响较小，因此疗效更稳定。P-CAB的抑酸分泌作用强于PPI，在根除幽门螺杆菌治疗中可能会起更好作用，但目前该类药物主要在日本应用。

图5-5

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 要参考文献：

1. 张国新. 质子泵抑制剂在根除幽门螺杆菌治疗中的作用 中华消化杂志 2016;36:137-138.2. Ierardi E, Losurdo G, Fortezza RF, et al. Optimizing proton pump inhibitors in Helicobacter pylori treatment: Old and new tricks to improve effectiveness. World J Gastroenterol. 2019;25:5097-5104.3. Matsumoto H, Shiotani A, Graham DY. Current and Future Treatment of Helicobacter pylori Infections. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:211-225.4. Graham DY, Dore MP. Update on the Use of Vonoprazan: A Competitive Acid Blocker. Gastroenterology. 2018;154:462-466.

下期预告：

五、幽门螺杆菌根除治疗

6. 铋剂在根除幽门螺杆菌方案中起什么作用？

7. 铋剂根除幽门螺杆菌治疗安全吗？

8. 目前推荐的经验性根除幽门螺杆菌方案有哪些？

9. 青霉素过敏者如何选择根除方案？

10. 如何经验性选择根除幽门螺杆菌治疗方案？

11. 如何评价我国第五次共识推荐的根除幽门螺杆菌方案？

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